Depois da chegada de D. João VI ao Brasil, em 1808, o Rio de Janeiro se transformou rapidamente, beneficiando-se da abertura comercial e crescendo, para abrigar as quase 15 mil pessoas que haviam acompanhado o monarca português. Este se instalou no Palácio dos Vice-Reis (1), o antigo Paço, e presidiu à criação de instituições dignas da capital de um reino: a Biblioteca Pública, a Imprensa Real, o Jardim Botânico, a Academia de Belas Artes e o Real Teatro.

Para facilitar a comunicação dos caminhos que levavam a Botafogo e Laranjeiras com a área portuária, foi alargada a estreita passagem (2) entre a Ajuda e a Misericórdia, defronte à Igreja de Santa Luzia. Assim, foi melhorado o acesso também ao conjunto (3) formado pela Fortaleza do Calabouço, Casa do Trem e Arsenal de Guerra que a partir da Independência, em 1822, se transformou num grande centro de produção e armazenamento de armas e munições para o Exército.

O conjunto básico do que viria a ser o MHN estava então completo: em uma extremidade, o velho Forte de São Tiago. Acompanhando a praia, seguiam-se o Arsenal de Guerra e a Casa do Trem. Nesses prédios estavam as primeiras instalações manufatureiras de grande porte criadas no Brasil, cuja importância manteve-se por todo o período Imperial, prolongando-se pelos primeiros anos da República, até a desativação militar do Arsenal, em 1902. Como era uma unidade fabril, o prédio teve durante todo esse período uma arquitetura sóbria, com apenas pequenas variações perceptíveis no estilo de alguns dos diversos anexos construídos ao longo dos anos, como as arcadas em arco pleno (e não mais abatidos) do anexo principal (nos fundos do Arsenal, construído na década de 1820) e do Pátio dos Menores (atual Pátio dos Canhões, anexo construído em 1838).
Essa relativa sobriedade arquitetônica, que escapou às mudanças do gosto eclético/neoclássico dominante na segunda metade do século XIX, viria a sofrer profundas transformações no século XX. Com a transferência do Arsenal para a Ponta do Caju, a partir de 1902, o imenso conjunto do Arsenal, que se espraiava da Ponta do Calabouço até o Mercado Municipal, passou a ser visto como um “elefante branco”, especialmente considerando os projetos de modernização para a área, decorrentes do arrasamento do Morro do Castelo. A solução que o governo encontrou foi arrasar boa parte do conjunto (mais ou menos metade dos prédios foi demolida) e modificar o restante, para adaptá-los para a Exposição Comemorativa do Centenário da Independência, em 1922.

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